抢注美国抗病毒药物专利 武汉病毒所隐情披露（组图）

据多维新闻报道，继“双黄连风波”后，中国科学院武汉病毒所因宣布注册美国抗病毒药物专利，再被推上舆论的风口浪尖。另有消息指，该所所长王延轶上任之路似乎并不简单。

武汉病毒研究所2月5日在其官网发布消息称，该所研究表明，瑞得西韦（Remdesivir， GS-5734）、磷酸氯喹（Chloroquine）两种药物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染，并已于1月21日申请了中国发明专利，用瑞德西韦抗2019新型冠状病毒。

武汉病毒所还强调，为了抗击疫情，“暂不要求实施专利所主张的权利，希望和国外制药公司共同协作为疫情防控尽绵薄之力。”

据了解，瑞德西韦最早是吉利德针对埃博拉病毒研发的一款药物，早前美国首例新型冠状病毒肺炎患者使用该药物后，病情得到缓解且没有出现明显的副作用，进而引发关注。中国官方也于近日宣布，研发瑞德西韦的美国药企吉利德正与中国方面展开合作。

此时武汉病毒研究所宣布提前获该药物专利，引发热议。舆论质疑的焦点，一方面是“在10天前武汉病毒所就申请了专利，他们是否早就知道瑞得西韦有效？”；另一方面则是“美国药企研制的药物为何他们可以申请专利？”；另外，还有网友直指，武汉病毒研究并未作出任何工作推进，在美国发现瑞得西韦有效后却第一时间发表论文。

不过，也有消息认为不应过度指责武汉病毒研究所。消息称，武汉病毒所申请的是药物用途专利，美国公司还是拥有药物产品专利和方法专利。药物用途专利谁都可以申请，只要你先试验了，这正好就是武汉病毒所的特长，乱喷对防疫于事无补。

专业人士指出，药物的专利分为产品发明和方法发明两大类。产品专利包括物质（化合物、晶体、盐、溶剂合物、异构体等）、制剂、合成中间体、包装等。方法专利可以大体分为两类，即适应症专利和边缘方法专利。适应症专利，此类专利的创新点在于针对一种新的适应症，本质上是药物的使用方法，故归入方法专利的类别。武汉病毒研究所申请的恰恰是药品的适用症专利。

在众多的质疑声中，武汉病毒所所长王延轶成为风波的中心人物，而在此前她也因宣称中药“双黄连口服液”可抑制新型冠状病毒遭指责。

中共党媒《人民日报》1月31日文章称，“上海药物所、武汉病毒所联合发现，中成药双黄连口服液可抑制新型冠状病毒”。一时间大陆多家网上平台的“双黄连口服液”迅速售罄。但最后专家辟谣称，不要把双黄连视为能够治疗和预防新冠病毒肺炎，疗效还没有得到确认。

事件持续发酵，中国网络疯传，武汉病毒研究所所长王延轶和上海药物研究所下属上海绿谷公司董事长舒红兵是夫妻关系，因此“双黄连”能够一夜之间成长为“抗击武汉新型肺炎明星”。

而生于1981年的王延轶从基层研究员到担任武汉病毒所所长仅用了6年时间，其背景亦成为舆论关注焦点。资料显示，2012年，王延轶任中科院武汉病毒所分子免疫学学科组研究员、学科组长。这时，舒红兵是中科院院士。至2018年12月，王延轶在升迁为武汉病毒所所长后，又被录用为武汉市第十三届政协委员会委员。此时，舒红兵为中国政协常委。

对此，曾任北京大学教授、生命科学学院院长，现任首都医科大学校长饶毅还于2月3日致信舒红兵，认为其妻子专业并不对口、实际水平较差，不适合担任武汉病毒研究所所长。

此外，自武汉新型肺炎爆发后，网上不断有消息把此次疫情的发生与武汉病毒研究所病毒标本泄漏关联在一起。对此，中国科学院武汉病毒所表示，“2019新型冠状病毒是大自然给人类不文明生活习惯的惩罚，和实验室没有关系。”

双黄连：“肺炎神药”的生意经与隐秘往事 

据放大灯报道，春节过后，新冠肺炎正继续表现出令人不快的一面：疫情阴影下的股市呈现冰火两重天的奇景：那边厢是开市首日近三千只个股跌停，这边厢则是医药公司股价高歌猛进纷纷涨停。

疫苗、口罩等概念股的涨势尽在情理中，这一轮汹涌行情背后还有一股毫不意外的助推剂——“双黄连”。

吹起双黄连的泡沫

1月31日，《人民日报》披露称：武汉病毒所与中科院上海药物的研究团队通过实验室体外试验证明，双黄连有抑制新型冠状病毒作用，下一步还需通过进一步临床研究来证实。

什么是双黄连？它有什么特殊之处？它从哪里来？又经历了怎样的发展轨迹？

双黄连由金银花（双花）、黄芩和连翘三味中药配伍而成，化裁自清代温病学家吴瑭《温病条辨》的“银翘散”。

双黄连的历史并不算悠久，但在现有的网络信息中，也无法准确地指出究竟是何人、何时开发出这个如今家喻户晓的方子。有文献可考的历史表明，双黄连方剂产生于文革期间的东北地区——再准确一点，黑龙江哈尔滨，并且与现在的哈药集团有着千丝万缕的联系。

在另外一篇河南太龙（双黄连口服液的主要生产厂家之一）宣传文稿中介绍，双黄连汤剂起源于战争时期，后来，为解决药品缺乏，制成注射液并在文革期间被巡回医疗队广泛应用于下乡临床。

20世纪70年代初，哈尔滨医科大学二附院从三味中药中提取制成无菌粉针剂[1]。1976年5月，在黑龙江举行“中草药交流现场会”上，鹤岗市推广了使用双黄连注射液治疗小儿肺炎的尝试[2]。

此后30年，双黄连与黑龙江乃至东北地区的关系甚深。

在中国知网数据库中查询“双黄连“，可以发现，自1977年起，在长达15年的时间里，几乎所有论文——包括兽医兽药论文——都出自黑龙江省的科研与生产机构。其中最早期的论文，正是将双黄连注射剂用于治疗小儿肺炎的临床论文（时过境迁，双黄连以及其它几个常用的中成药注射液，已被禁止用于婴幼儿）。

双黄连是什么时候走出东北、走向全国的？

1992年，一个特别的年份。在这一年，首批外省的双黄连临床病例论文发布，这些论文出自山东、安徽等地的医院，采用哈尔滨中药二厂生产的“双黄连粉针剂“，进行了上百例临床应用。

双黄连走出山海关，可能的原因，一方面是因为生产问题得到了解决——在九十年代初的论文中，两个关键的产品批号在多篇论文中出现：由黑龙江省药品检验所制造的，批号为890324的双黄连口服液，以及由哈尔滨中药二厂生产，批号为900616的双黄连粉针剂。

而就是这个粉针剂，还带来了另一方面的原因：在1992年上海某医院的论文中[7]，提到一个很可能让双黄连走向全国的事件：第一届双黄连粉针剂学术研讨会。

这可能就是早期医药营销或“学术推广”的一个鲜明案例。这本论文集，今天甚至还可以在旧书网站上以26元的白菜价买来一本。

为什么是1992年？

哈药集团在1991年重组，哈药控股进入资本市场，哈尔滨中药二厂，正是1988年哈药集团成立时并入哈药集团的药厂之一，在1991年改制后，又成为哈药控股的分公司。随后，哈药控股成为中国第一家上市的医药企业。

此后，双黄连就开始大步流星走向全国。 

双黄连注射剂创造过很多个第一，第一个能供静脉使用的纯中药粉针剂，也是中国第一家上市药企的重要产品。但市场无情，出了山海关的双黄连，也要经历市场的考验了。

河南：学习者、挖角者和竞争者

双黄连发迹于东北地区，也顺理成章地成为该地药企的重点明星产品。到目前为止，国家药监局（NMPA）批准的85个国药准字号双黄连制剂中，东北地区拿下36个，而黑龙江一省独占32个。

双黄连奠定了哈药集团崛起的基础，但其它地区的双黄连生产也在快速跟进，比如河南。

河南地区拿下了9个双黄连制剂的国字号批文，还拥有金银花的道地产区新密。并最终成就了两家以生产双黄连起家的上市药企：郑州的太龙药业和淅川的福森药业。

很可能是受到1992年哈尔滨中药二厂举办的“第一届双黄连粉针剂学术研讨会”的启发，河南地区纷纷成立双黄连药企。太龙药业（前身为郑州竹林众生）成立于1993年，通过从哈尔滨中药四厂获得双黄连口服液转让权，并挖角其总工程师邢泽田（他也是首个双黄连口服液专利发明人），开始双黄连口服液的生产业务；福森药业（前身为淅川制药）成立于1995年；另一座位于河南开封的药企河南天地药业成立于1997年，除了生产醒脑静注射液，也生产双黄连口服液（如今，上市公司天士力集团持有其60%的股份）。

B端市场的强劲需求，导致金银花的收购价不断上涨。最难受的是哈药股份，从2016年起，哈药股份在连续三年的年报中，大谈原药材价格过高的问题。下图是哈药股份2018年报的原药价格走势，金银花的价格从2016年的80元/公斤，一路涨到2018年180元/公斤以上的高位。

事实上，涨势并未停止，小编查询药通网数据发现，2020年2月初，最次等的金银花（白花）的收购价也已经高达175元/公斤，而最优质的青花则达到280元/公斤。

原药材价格连续三年攀升、双黄连口服液销量下滑，导致整个行业都不景气。哈药股份2017年、2018年的双黄连口服液产量分别同比下降17%和4.71%。2020年1月22日，哈药股份发布《哈药股份2019年年度业绩预减公告》[9]称，预期2019年净利润与上年同期减少2.7亿元到3.1亿元，同比减少78%到90%；福森药业2019年半年报显示，其双黄连口服液与注射液营收下滑21%~44%。

面对连年上涨的原药价格，药企并非束手待毙。事实上，双黄连生产商从2015年就试图以“改变处方”的方式自救。

在座各位，可能没喝过正宗双黄连

从2015年开始，太龙药业、哈药股份就开始向国家药典委员会提交申请，试图将双黄连口服液/胶囊处方中的金银花改为山银花。药通网显示，产自湖南的山银花价格仅为90~105元/公斤（2020年2月数据），约为金银花价格的一半。因此，修改处方的直接目的是降低生产成本。

但金银花本来就是双黄连的主要成分，修改处方之后，双黄连还是双黄连吗？

事实上，山银花与金银花之争由来已久。2014年8月12日，湖南纪委官员陆群发微博，质疑国家药典委把主产自湖南的“南方金银花”更名为“山银花”的举动，引发大规模网络争论。

但这场争论并没有给湖南面子。根据《中华人民共和国药典》（2015年版一部）的规定，金银花（LONICERAE JAPONICAE FLOS）的药源，依然只有一个：忍冬科忍冬（Lonicera japonica Thunb.）的干燥花蕾或初开的花[12]。

2015版药典一部依然将山银花（LONICERAE FLOS）单列，其来源多达4个：忍冬科植物灰链毛忍冬（Lonicera macranthoides Hand. -Mazz.）、红腺忍冬（Lonicera hypoglauca Miq.）、华南忍冬（Lonicera confusa DC.）或黄褐毛忍冬（Lonicera fulvotomentosa Hsu et S.C.Cheng）的干燥花蕾或带初开的花[13]。

根据2015版国家药典一部的规定，无论双黄连口服液[14]还是双黄连胶囊[15]，用的都是金银花，而非山银花。

不过除了生产双黄连的药企，还有九芝堂、华润三九（黄石）等其它药企的处方更改申请。目前太龙、哈药集团官网的双黄连说明书依然使用的是金银花。如果新版药典收录了修改后的处方，这些药企就可以名正言顺地改用山银花生产双黄连了。

但事实上，潜规则依然存在。根据我国药典规定，衡量金银花质量的标志物是绿原酸。但金银花（即忍冬）藤与叶中绿原酸的含量，反而比入药的花蕾更高，因此不少药厂甚至放弃昂贵的金银花，直接使用忍冬藤、叶入药。从绿原酸含量检测来说，这个操作也挑不出毛病。

无论是换用山银花还是忍冬藤叶，都意味着，你可能并不容易喝到正宗的双黄连。

泡沫还能吹多久？

颇耐人玩味的是，就在2月3日涨停当天，太龙药业即抛出《关于股东集中竞价减持股份计划公告》[16]，宣布公司第二大股东通过集中竞价交易的方式，减持其持有公司股份比例不超过公司总股本的 1.05%。尽管太龙药业也通过《股票交易异常波动公告》[17]提示投资者注意减持带来的风险，但A股市场似乎对这种股东逢高卖出的行为不以为意，减持公告次日上午，太龙药业再次涨停。

哈药股份同样再次涨停。2月4日，哈药股份动态市盈率达到惊人的2168.65倍。但身在港股的福森药业，截至2月4日收盘，股价下跌12.72%。

双黄连生于战争年代，而长于东北，而后在全国各地开花结果。但原药价格持续走高，换药之后是否能说服患者与市场，依然存疑。迄今为止，还无证据表明双黄连对新冠肺炎有确切临床疗效，A股市场置事实于不顾，利用人们的恐慌心理，持续追高双黄连概念股，无异于继续拱高空中楼阁，吹大泡沫。

当狂热的趋利心态控制人们的头脑时，再高明的医术，再清醒的科普都将无济于事。